Na začátku mi ani nevěřili, že Alzheimerova nemoc je víc než projev stárnutí

Možná nejhorší selhání v historii medicíny. Tak někteří vědci nazývají skutečnost, že se ani po desetiletích výzkumu nepodařilo vyvinout žádný účinný lék proti Alzheimerově nemoci. A události posledních týdnů naznačují, že příběh ve stejném duchu pokračuje: nezávislá poradní komise v listopadu nedoporučila americkému Úřadu pro potraviny a léčiva (FDA) schválit slibný preparát Aducanumab, poslední naději na průlom. Cesta, která měla vést k cíli, se tak po dvaceti letech prošlapávání může definitivně ukázat jako slepá. Jak píšeme v aktuálním vydání Respektu v textu Požár mozku, vývoj léků proti Alzheimerově nemoci uvázl ve slepé uličce a nadějí může být vakcína vyvíjená na Slovensku.

Výzkumníci možná až příliš tvrdohlavě lpěli na představě, že nemoc způsobuje hromadění proteinu zvaného beta amyloid v lidském mozku. Většina vyvíjených léků měla amyloid z mozku odstraňovat, což se jim sice dařilo, ale stav nemocných se většinou ani poté moc nelepšil. Řada vědců se proto od amyloidové teorie postupně odklání. Na to, jak hledí na neúspěchy minulých let, jsme se zeptali Eliezera Masliaha, ředitele oddělení neurověd amerického Národního ústavu pro výzkum stárnutí (NIA).

Historii posledních asi dvaceti let vývoje léků proti Alzheimerově nemoci popisují někteří vaši kolegové i média jako příběh selhání. Jak se to díváte vy?

Mnohem pozitivněji. Je pravda, že klinické zkoušky nových léků v uplynulé dekádě nebo dvou nesplnily, co se od nich očekávalo, ale hodně jsme se toho díky nim dozvěděli, v zásadě tři věci. Za prvé, že musíme léčbu nasadit mnohem dříve. Většina zkoušek léků proběhla u pacientů s lehkou až středně těžkou Alzheimerovou nemocí. Postupně jsme ale pochopili, že je musíme uskutečnit u lidí ve velmi rané fázi choroby, dokonce ještě před nástupem příznaků.

Jak ale takové pacienty vytipovat, když ještě ani sami nevědí, že jsou nemocní?

Pomocí biomarkerů. Před dvaceti lety, když klinické zkoušky začaly, jsme biomarkery k dispozici neměli, teď je máme. Patří k nim zobrazovací metody mozku jako pozitronová emisní tomografie PET, vyšetření mozkomíšního moku, nebo dokonce vyšetření plasmatu, čili pomocí odběru krve. To je tedy druhé poučení – najděme pro klinické zkoušky dobrovolníky v rané fázi nemoci. A třetí poučení říká, že Alzheimerova nemoc je chorobou centrálního nervového systému, chorobou mozku. A pro léčiva je velmi těžké se do mozku dostat, musejí totiž překonat bariéru oddělující mozek od cévního systému. Všechny léky, které nefungovaly nebo účinkovaly jen částečně, selhávaly proto, že jich do mozku neproniklo dostatečné množství. Teď už víme, jak zajistit, aby se jich tam dostávalo více. Díky těmto třem poučením bychom už klinické zkoušky dokázali organisovat lépe.

Jak by hledání ohrožených lidí pomocí biomarkerů probíhalo?

Můžeme podrobit screeningu velkou část populace, třeba lidi starší než padesát nebo šedesát let. Pomocí biomarkerů a také pomocí genetických testů pak vytipujeme jedince, kteří mají zvýšené riziko, že u nich nemoc propukne. Ty pak lze poslat na vyšetření třeba pomocí PET. Náš ústav NIA sponzoruje velmi důležité klinické testy, které právě tohle zkoumají: jak pomocí biomarkerů a PET odhalit pacienty ve velmi rané fázi nemoci, dokonce ještě před nástupem symptomů. Ti by se pak mohli podrobit klinickým zkouškám nových léků.

Vy tedy nesouhlasíte s tím, že amyloidová teorie selhala?

Dívám se na to ve stylu známého pořekadla o sklenici, která je napůl prázdná i napůl plná. O selhání mluvit nelze, to je dezinterpretace. Všechny ty nové vzrušující biomarkery, které jsme objevili, nové terapeutické možnosti, nová genetika – naučili jsme se strašně moc o nemoci samé a o tom, jak amyloid přispívá k jejímu vzniku.

Jak tedy přispívá?

Asi nejdůležitější, co jsme se dozvěděli, je, že amyloid působí ve velmi raných stadiích nemoci. Je skoro jako jiskra. Přestavte si Alzheimerovu nemoc jako obrovský požár, amyloid jako jiskru, která ho zapálí.  Když zkoušíte uhasit počáteční jiskru, uhasíte i požár? Ne, plameny se šíří dál. Beta amyloid, jeho různé formy, nemoc nastartují. Ale jakmile už choroba běží, živí ji jiné faktory, třeba zánětlivé procesy v mozku, o nichž jsme toho také hodně zjistili. Nebo tau, další protein, který se v nemocném mozku akumuluje. Roli hrají změny v cévním řečišti a podobně.

Co je tím startovním impulsem, prvotní příčinou nemoci?

Může to být hodně různých věcí: genetické predispozice, třeba známý gen APOE4. Zranění hlavy, cukrovka, vysoký krevní tlak, obezita – to vše může zažehnout zmíněnou jiskru, pokud nastanou ty správné podmínky.

Může „jiskru“ zapálit také infekce?

Ano. Amyloid je ve skutečnosti antimikrobiální činidlo. Je možné, že lidé, kteří se nakazí určitými viry nebo bakteriemi, reagují na infekci produkcí amyloidu, který bakterie a viry zabíjí. Pak se ale něco může vymknout kontrole, mozek vyrábí příliš mnoho amyloidu a požár začíná doutnat. A když se potom objeví zánět, a navíc jsou tu další predispozice jako vysoký krevní tlak, obezita, cukrovka, všechno se sečte a bác – máte problém.

Souvisí problém nějak s věkem?

Ve vyšším věku už některé věci v organismu mohou selhávat. Systém, který v mozku likviduje škodlivý odpad, funguje hůře. Zdravý mozek se vyráběného amyloidu zbavuje, ale jak stárneme, likvidace odpadu začíná mít poruchy, takže se může začít hromadit nejen amyloid, ale i další proteiny, třeba zmíněný tau. To je jeden příklad, jakou roli hraje vyšší věk. Kromě toho se přibývající léta podílejí také na horší imunitě, změnách v cévním řečišti, zánětu a podobně. Existují ale i další vlivy. O některých vnějších jsem už mluvil, je to třeba zranění hlavy, toxiny nebo právě viry a bakterie.

Jsou k nemoci u někoho i predispozice?

Ano, k vnitřním vlivům kromě defektních proteinů jako amyloid nebo tau patří také genetika. Nejznámější gen, který zvyšuje riziko Alzheimerovy nemoci, je zmíněný APOE4. Ten vysvětluje 40 procent případů této choroby, ale jsou i další. Objevili jsme už více než 50 genů, které s nemocí nějak souvisejí. Ovlivňují zánětlivé procesy, přežití nervových buněk, metabolismus lipidů a podobně. Čím více nepříznivých genů máte, tím větší je riziko, že onemocníte. Nikdy to ale není jednoznačný rozsudek – záleží také na životosprávě.

Jak?

V našem ústavu sponzorujeme řadu studií zaměřených na zdravý životní styl a zmíněné predispozice vůči Alzheimerově nemoci. Důležité je udržovat správný krevní tlak, správnou hladinu cukru v krvi a správnou tělesnou váhu. Na to vše je ale potřeba hledět v kontextu toho, jakou máte genetickou výbavu. Máte-li rizikové geny, třeba právě APOE4 nebo další, je to něco, co je opravdu těžké změnit. Něco nicméně ovlivnit můžete – třeba stravu nebo množství pohybu.

Jakou stravu tedy doporučujete?

Spekuluje se, že riziko Alzheimerovy nemoci snižuje středomořská kuchyně. Velmi důležité je cvičení.  Máme velkou klinickou studii, která zkoumá kombinaci cvičení, středomořské kuchyně a léků na snížení krevního tlaku. Studie porovnává, jak se taková kombinace projevuje u lidí, kteří mají rizikový gen APOE4, a u těch ostatních. Takhle o příčinách nemoci přemýšlíme - jako o kombinatorické úloze, o spleti environmentálních a genetických vlivů. Zatím každopádně můžeme doporučit: udržujte si nízký krevní tlak, cvičte, netloustněte, berte vážně případnou cukrovku.

Má smysl hledat ohrožené jedince pomocí biomarkerů nebo genetickými testy, když nemáme lék?

To je velmi dobrá otázka, která ovšem zahrnuje nejen vědecké, ale i etické a právní aspekty. Obecně řečeno, když se bavím s lidmi, řada jich říká, že by rádi věděli, jak na tom jsou. Dává jim to větší sílu, větší kontrolu.

Jak dlouho může trvat, než budeme mít lék?

Záleží to na řadě faktorů, mimo jiné na tom, jak dobré biomarkery se nám podaří vyvinout. Zatím máme velmi dobré tři: pro detekci amyloidu, proteinu tau a poškození neuronů. Můžeme vytvořit kvalitní biomarkery i pro zánětlivé procesy. A vývoj léků závisí právě na tom, jaké biomarkery jsou k dispozici – právně na ten faktor, který odhalují, lze cílit lék. Můžeme tedy vyvíjet třeba léky proti proteinu tau a kombinovat je s léky cílenými na amyloid. I léčba nemoci bude nejspíš ona kombinatorická úloha a hodně lidí se teď domnívá, že jeden lék nebude stačit, budeme potřebovat dva nebo tři – třeba jeden zaměřený na protein tau, jeden na cévní řečiště, jeden mírnící zánětlivé procesy a podobně. Jak dlouho bude jejich vývoj trvat, je velmi těžké říci. Bude to pět let? Deset let? Lék ale najdeme, tím jsem si naprosto jistý.

Co vás na tomto výzkumu přitahuje?

Když jsem před téměř čtyřiceti lety začínal zkoumat demenci, nevěděli jsme skoro nic. Řada kolegů ani nevěřila, že Alzheimerova nebo Parkinsonova choroba jsou skutečné nemoci, mysleli si, že jde prostě o projev stárnutí. Většina neurodegenerativních onemocnění byla tehdy neznámá. Když jsem působil na Kalifornské univerzitě v San Diegu, podařilo se učinit hodně průlomových objevů. Beta amyloid byl objeven v laboratoři vedle té naší (v polovině 80. let, pozn. aut). Odhalili jsme také řadu procesů, kvůli nimž přichází mozek o neurony. Dnes víme mnohem více než tehdy, ale stále se toho musíme hodně naučit. To mě na tom fascinuje.